中国科学家利用晶体管传感器，可在汗液中直接检测出“压力激素”

目前，新型生物电子领域通常以心电信号检测为代表的电信号和物理信号为主，而相比这两种信号，生物体内的化学信号分子能提供更直接、更准确的健康信息。

然而，由于化学分子种类的多样、体液环境复杂、生物信号分子在体液内的浓度极低等因素，检测化学信号的方法十分有限，现有的生物传感器平台很难实现化学信号的高敏感检测。

图丨生物传感智能手表的关键组件的扩展视图（来源：Science Advances）

为解决上述问题，近期，加利福尼亚大学洛杉矶分校（UCLA）团队研发了一种新型可穿戴生物传感器，首次直接在人体汗液中实时检测到压力激素皮质醇，实现了体液环境下灵敏度高于现有手段 2 个数量级。

该技术还解决了德拜长度带来的电荷屏蔽问题，实现了分子检测的实时、原位、免标记、高敏感、高选择，在体液环境下突破现有的便携皮质醇生物传感器检测浓度极限 2 个数量级至 1 pmol/dm3（皮摩尔每升，10-12mol/dm3）。

此外，该团队通过设计集成电路系统，将器件做成柔性传感器（智能手表），可通过蓝牙将健康信号实时传输至云端。

图丨相关论文（来源：Science Advances）

北京时间 1 月 6 日，相关论文以《用于无创皮质醇监测的可穿戴适体场效应晶体管传感系统》（Wearable aptamer-field-effect transistor sensingsystem for noninvasive cortisol monitoring）为题发表在Science Advances[1]。

“希望利用这种新型传感器技术，对人体更深入地理解，对疾病检测带来新的可能性，并帮助开发出下一代个性医疗器件。”该论文的共同第一作者、斯坦福大学化工系博士后（原 UCLA 团队）赵传真表示。

突破传感器在汗液中的低浓度检测极限，对多种生物分子实现高敏感、高选择性检测

该团队认为，准二维氧化物半导体晶体管因其灵敏性，可作为生物分子的监测和放大信号的载体。

而纳米级别的晶体管，其厚度有只有 4 纳米，具有较高的比表面积。此外，氧化物半导体表面有较多的官能团，也方便做更多的化学修饰。

但新的问题随之而来——在不破坏和不稀释体液的前提下，用什么受体来捕捉生物分子，并且可以不受德拜屏蔽的影响呢？

近年来，DNA 适配体在药物筛选和分离纯化领域引起广泛关注，被普遍认为是可人工合成的特异性靶向受体。研究人员在进行受体对比后，DNA 适配体以分子量小、容易合成分子、高选择性优势“胜出”。

但市场现有的 DNA 适配体稳定性不足、选择性也不够高，这可能会导致体内结构类似的分子被错误识别或者无法被识别的情况。

图丨UCLA 保罗·魏斯（Paul Weiss）教授课题组（来源：赵传真）

于是，该团队找到哥伦比亚大学医学系实验治疗学部米兰 N 斯托亚诺维奇（Milan N Stojanović）教授合作，“创造”了一种新型 DNA 适配体序列。赵传真表示，“我们利用系统选择技术（SELEX），选出新的 DNA 适配体序列，对皮质醇有纳米级别的解离常数和超高的选择性。”

以往同类的研究大部分需要其他的二次处理，比如需要加别的分子，没有办法原位进行检测或敏感度不够。

而该团队开创性地用 DNA 适配体作为受体，利用其自身构型的变化进行生物信号传感，并结合纳米尺度（4 纳米）的准二维氧化物半导体晶体管，实现了体内信号的放大和传递[2]。

利用 DNA 和晶体管“双层信号”放大带来的优势，通过结合柔性纳米晶体管和皮质醇适配体，该团队首次直接在汗液中测到皮质醇，并突破了在汗液中现有的便携皮质醇生物传感器检测极限（约 0.1 至 1nmol/dm3），实现了检测浓度低 2 个数量级。

图丨使用可穿戴适体场效应晶体管传感系统进行无创皮质醇生物标志物监测（来源：Science Advances）

并且，借助于 DNA 适配体的超高选择性，这种传感器仅对对应的分子做响应，而对其他结构类似的分子几乎没有响应，甚至一些在其他电化学方法中难以区分的分子。

通过修饰不同的 DNA 适配体，该团队对多种生物分子（例如血清素、多巴胺、葡萄糖、皮质醇等）实现了高选择性地检测。

“DNA 适配体相比通常使用的抗体，具有更广泛的使用性和更高的选择性。并且，使用成本也相对较低，可以直接进行化学合成。”赵传真说。

通过集成柔性系统实时反馈精神状态，有望实现对精神疾病的早期诊断和预防

皮质醇也被称作“压力激素”，是对精神状态和心理健康状态进行反馈的生物信号分子。正如地震来临之前会有征兆，皮质醇的检测有望量化人们的精神疾病和心理健康状态，并及时提供反馈、早期诊断和早期预防。

研究人员对比了新型可穿戴生物传感器和其他实验室分析方法（ELISA 等）在唾液和汗液中的检测结果，验证了该平台检测的准确性和可靠性。

图丨新型可穿戴生物传感器（来源：赵传真）

他们将纳米级别的氧化物晶体管制备在柔性的聚酰亚胺基底上，以实现更好地与人体皮肤贴合。并且，集成了皮质醇生物传感器、温度传感器、微流控装置、显示屏以及柔性电路系统。

赵传真表示，“通过和 UCLA 电子工程系的山姆·艾米内贾德（Sam Emaminejad）教授课题组合作，我和王博博士以及团队一起设计了集成系统，能同时实现汗液获取、对汗液中皮质醇的原位分析，以及将所获取的健康信息实时显示在手表、手机终端、可供读取的云端等。”

图丨新型可穿戴生物传感器的生物适用性（来源：Science Advances）

为了研究在皮质醇传感器在抑郁症、焦虑症的诊断和预防中的应用前景，该团队还进行了两项临床试验。

研究人员对受试者进行了特里尔社会压力测试（TSST），要求他们当众阅读一段文字或当众演讲。在受试者准备时、演讲后 15 分钟、25 分钟、90 分钟四个阶段，测试他们体内的皮质醇含量。

结果表明，受试者在 TSST 后 15 分钟，体内皮质醇浓度明显提升；在 25 分钟到 90 分钟后，体内皮质醇降低至测试前水平。

在另一项临床试验中，该团队通过连续检测受试者汗液中的皮质醇浓度后发现，在一天中，人体皮质醇的浓度会发生规律性波动：起床时浓度较高，睡觉前浓度较低。

“这与我们熟知的人体昼夜节律相符，也证明了该传感器能够检测出相关激素的昼夜节律。”赵传真表示。

图丨用于身体汗液分析的新型可穿戴生物传感系统（来源：Science Advances）

总的来说，该团队证明了皮质醇可作为压力激素，实时反应出人体的精神状态。并且，可穿戴器件能够实时监测相关激素状态，从而对压力状态进行判断，有望实现对人们心理健康和精神疾病（如抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍、肥胖症等）的量化分析、早期预防和早期诊断。

赵传真认为，这种新型可穿戴生物传感器对于理解基础疾病机理和实时健康检测具有应用价值。该生物传感技术基于不同的 DNA 适配体，从理论上来说，对所能检测的生物分子没有限制，是对多种生物分子通用的平台性技术。

未来，该团队将围绕更低浓度、更准确、更稳定的检测继续研究。赵传真希望，通过技术的不断升级，未来可以将这种新型可穿戴生物传感器做到“毫秒级”响应。

“现在市场上已有血糖检测传感器，我相信再此基础上，未来五至十年会有更多的生物传感器产品陆续出现。”他说。

22 岁首次以一作身份在国际期刊发表论文，致力于研究更多样的生物分子信号

赵传真具有材料、化学、化工的交叉学科背景。他本科毕业于北京理工大学材料学院，师从钟海政教授。在大四时，就以第一作者身份在 ACS Applied Materials & Interfaces 发表了首篇论文[3]。

2015 年，他赴 UCLA 化学与生物化学系读博，博士期间导师为保罗·魏斯（Paul Weiss）教授（ACS Nano 杂志创始主编）和安妮·安德鲁斯（Anne Andrews）教授。

在读博期间，他曾以第一作者或共同第一作者在 Science Advances、 ACS Nano、Nano Letters 等顶尖期刊发表论文 8 篇。2021 年 1 月 ，赵传真加入斯坦福大学化工系鲍哲南教授课题组，从事博士后研究。

图丨赵传真（来源：赵传真）

始于量子点合成的生物应用，赵传真的研究方向从怎样让基础的生物器件更灵敏，到如何使纳米器件的功能在制备过程中更优化。在他读博期间，魏斯和安德鲁斯两位教授经常鼓励他“去寻找更重要的问题”。于是，他意识到，科学研究不应止于某种设计的创新，而是去将科研成果实际地影响到更多人。

因此，他更多地把精力集中在偏临床和成果转化方面，慢慢地找到了自己感兴趣的方向——用生物传感器在体内检测生物分子信号。赵传真表示，“我很享受设计、制备器件，甚至合成一些新的材料、新的分子去监测体内的生物信号的过程，未来成立独立实验室，也将继续围绕这个方向。”

生物电子领域的发展为实现个人化的医疗模式、实时检测人体的健康状态提供了新的契机。

他认为，生物分子信号是人体健康的核心，希望未来可以建立器件平台，通过这些平台能够包括可植入、可穿戴器件去更好地理解、检测人体的生物信号分子。“柔性电子是与人体更终极的界面，因此，更柔、更小的传感器将是该领域的发展趋势。”

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参考：

1.Bo Wang et al. Science Advances 8, eabk0967(2022).DOI：10.1126/sciadv.abk0967

2.Nako Nakatsuka et al. Science 362, 6412,319-324(2018).DOI:10.1126/science.aao6750

3.ChuanzhenZhao et al. ACS Applied Materials & Interfaces 7, 32, 17623-17629(2015).DOI:10.1021/acsami.5b05503

首创混合响应柔性压力传感器，为人把脉，将为机器人打造人类触觉

现任德克萨斯大学奥斯汀分校（UT-Austin）天普基金会特聘终身教授的鲁南姝认为，人类科技的发展趋势一定是机器越来越像人，人越来越像机器。“人工智能时代，人机融合具有必然性，否则将与时代脱节” SpaceX CEO 伊隆·马斯克在 2017 年世界政府峰会上的发言令鲁南姝印象深刻。

（来源：Pixabay）

近年来，柔性可穿戴设备在监测人体生物信号方面的研究取得长足进步，使用柔性贴片随时随地监测血压、脉搏指日可待。然而，现有可穿戴压力传感器存在一个大问题：高灵敏度与宽域工作范围无法兼得。即使是非常轻微的压力，都会使传感器的灵敏度大幅下降。

“柔性压力传感器赛道非常拥挤，经过二十年的发展，研究遇到瓶颈，因为仍然没有很好的办法能够解决压力和灵敏度之间的矛盾，”鲁南姝说。

近期，鲁南姝带领的团队通过创新有史以来第一个混合传感器方法来填补这一空白，“这是第一个利用压阻-压容混合响应来承受压力而不显著降低灵敏度的传感器。”她向 DeepTech 表示。

首次将电容与电阻结合，平衡压力宽域与灵敏程度

鲁南姝课题组发明的“复合响应”压力传感器（hybrid response pressure sensor, HRPS）近期在 Advanced Materials 上发表。

通过导电的多孔状微结构与超薄绝缘层的结合，研究员们首次发现分布式压电电阻和压电电容的混合响应能够使得柔性压力传感器兼具高灵敏度和宽域工作范围。小至一种果蝇的重量（0.07 pa），大到人脚踏步所产生的压力（125 kPa），都可以被灵敏地感应到。

图 | “复合响应” 压力传感器（hybrid response pressure sensor, HRPS）

据介绍，该传感器是由一种超高孔隙率的导电纳米复合材料（porous nanocomposite, PNC），超薄绝缘层（PMMA）以及 Au/PI 电极复合而成。其中，多孔纳米复合材料（PNC）由碳纳米管（carbon nanotube, CNT）掺杂的 Ecoflex 硅胶构成。

图 | 复合响应压力传感器 HRPS 应用演示。

为了展示传感器对微小压力信号的灵敏程度，研究人员测量了一只仅有 0.7 毫克重的果蝇、传感器上方 3 cm 处的鼓风机吹出的气流、三个连续降落的水滴，以及人体颈动脉和颞动脉的脉搏跳动。

实验结果显示，HRPS 对果蝇自重带来的仅有 0.07 Pa 的压力，以及微小气流、水滴滴落时引起的压力响应准确且迅速，响应时间仅为 94 毫秒。

在健康监测方面，鲁南姝课题组的成员此次将柔软、轻薄的 HRPS 贴附在受试者颈动脉，可清晰探测到脉搏波动。颈动脉和额颞动脉属于细微搏动，其测量对设备的灵敏度要求极高。

哪怕事先在传感器上施加额外压力，比如为受试者戴上虚拟现实（VR）头盔，对 HRPS 产生了 8 kPa 的预压力，颞动脉搏动信号仍然能够被清晰测得。

“这是颞动脉搏动信号首次由电容式压力传感器无创地测量得到。” 鲁南姝说道。

在对高压力的测量中，HRPS 也表现出良好的灵敏度。论文的补充视频中，小组成员将 HRPS 贴在一位体重为 80 kg 的受试者的脚掌上，测量其在瑜伽垫上行走产生的压强，最终测量的最大记录值为 125 kPa ，这一数字与此前其他研究测得人脚行走产生的压强一致。

此次研究主要展示了 HRPS 在人体健康监测上的应用，除此之外，鲁南姝对他们研制的柔性传感器还有更宏伟的愿景。她正在研究如何将这种柔性传感器包裹在其他柔软物体上（如机器人手），使其具有人类皮肤的敏感性。通过模拟人类真实的触感，让机器人拥有通过触摸来识别物体的能力。

从电子纹身到电子皮肤，人与机器如何向彼此靠近？

2012 年，鲁南殊凭借“电子纹身”的发明入选《麻省理工科技评论》“35 岁以下科技创新 35 人”全球区域的榜单评选。

传统的智能穿戴设备体积较大，携带不便，穿戴舒适度欠佳。而“电子纹身”（Electronic Tattoo or E-Tattoo）具有无创、轻薄以及极佳的形变能力，并将心电，肌电，脑电等多种身体信息传输到手机、电脑等终端。这种一次性电子贴片在医疗或人机交互领域都具有极大的市场前景，被认为是“可穿戴设备的终极传感器形态”。

图 | 多层、模块化“电子纹身”可实现无线充电和无线数据传输

鲁南姝曾于清华大学和哈佛大学分别取得了学士学位和博士学位，后来在伊利诺伊大学香槟分校以贝克曼博士后研究员身份开展工作。她的研究领域涉及柔性电子的力学、材料、制造和人体集成等多个方向。

当下，鲁南姝从两方面来建构自己的科研大厦，一是电子纹身（E-tattoo），轻薄、柔软的特性使其能够良好贴合人体皮肤，捕捉生物信号，传感人类的生命体征。人体是一种模拟生物信号系统，而机器和电子世界则是数字的。因此若想实现人机交互，人需要“数字化”，“电子纹身”被认为是人类“数字化”的有效途径之一。

图 | 多层、模块化“电子纹身”可实现无线充电和无线数据传输

另一个是电子皮肤（E-skin），通过柔性压力、温度等传感器，让软机器人拥有类似于人类皮肤的敏感性，赋予其生动的触觉、视觉、听觉、味觉和嗅觉等感知能力。此次发表的研究便是一种新型的混合相应电子皮肤，拓宽传感器的压力工作范围，并保持触觉灵敏度。

鲁南姝的终极目标是能够完成人机交互的闭环：人体通过电子纹身实现与数字世界的链接，机器人则通过电子皮肤模拟人类感知环境。因此，她的团队一直围绕 “柔性生物电子系统” 在以下四个方面展开研究：

第一是柔性/可拉伸结结构力学研究。如被动型和主动型（压电）蜿蜒带状结构的变形机理以及由于多层柔性电子的层间杨氏模量失配导致的上下层弯曲解耦。

第二是二维材料和纳米材料，包括石墨烯电子纹身（Graphene E-Tattoo or GET），二维材料形成的纳米气泡和纳米帐篷机理，以及 PNC。

第三是制备工艺和转印技术，包括无线电子纹身的“切割—焊接—粘贴” 工艺和水辅助转印。

第四是生物-电子界面，包括器件与不平生物组织表面的共形机理，受剪纸启发的可共形人造视网膜，以及表面凹坑阵列带来的稳定且可重复使用的干性粘结界面。

人机交互，开启智慧养老时代

在问到自己最期待的应用场景时，鲁南姝说道：“我个人偏向于医疗方向的应用，尤其是养老”谈到养老问题时，她有些许的动容，并用到“鞭长莫及”来形容。

鲁南姝的奶奶、外公、外婆已年近百岁，但她长期在国外，受疫情的影响无法随时回到国内照顾家中的父母与老人。通过电子纹身实时监测老人活动与健康，通过机器人护工弥补有的巨大缺口和市场的养老问题，是鲁南姝所期待的未来，“在欠发达地区，护工非常缺乏，有能力且温柔的护工更是。为机器人制作电子皮肤，让其拥有匹敌人类的温柔与触感，将能很大程度上缓解这类职业缺口。”被问及人工智能取代人类工作的问题时，鲁南姝说：“人类情感交流不可替代，但事务性工作可以。”

（来源：Pixabay）

中社科院老年研究所估计，中国养老市场的商机约 4 万亿元，到 2030 年有望增至 13 万亿元。“养老服务业在凸显出民生事业特征的同时也彰显出其作为朝阳产业的巨大吸引力。”

第7次人口普查数据显示，我国 65 岁以上的老龄人口达到 1.9 亿人，占比达 13.5%，中国正在加速进入老龄化社会。传统养老模式已无法全盘适应当前需求，通过科技手段寻求新型多元复合治理方案解决老年人多层次需求成为必然趋势，鲁南姝以及其他科研人员的研究，将会是未来“智慧养老”图景不可或缺的一小片拼图。

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