探针式传感器 “我在体内植入了一个芯片，能测量很多东西“ 真相是……

"我在体内植入了一个芯片，能测量很多东西" 真相是……

作者：外密子

监制：中国科学院计算机网络信息中心

现代互联网社会中，网络名人的一举一动总能牵动亿万网民的心。昨天，某位大佬植入"检测芯片"的新闻又引起了社交媒体上的广泛讨论。

1． 真相是？

从现有的信息来看，所谓皮下植入芯片的事，应该是这位业外人士的理解和实际情况出现了一定的偏差。据春雨医生微信号介绍，他购买的应该并不是他自己所说的"能检测多种参数"的芯片，而是2017年刚刚被美国FDA批准上市的雅培瞬感扫描式血糖仪 。

其实，与其说这是一种植入体内的芯片，倒不如说它更接近一种可穿戴式血糖监测设备。

该型血糖仪主要由敷贴传感器和数据读取器两部分构成。

其中，敷贴式传感器是这一设备的主要工作部件，它由一个纽扣状的电信号分析与发射元件和一根长约6毫米的细小电化学探针构成。而这套系统的奥秘，就藏在它的探针里面。这根细小的探针， 本质上是由半透膜包裹着的一组葡萄糖电化学感应电极。由于它的尺寸很小，就比较容易在不引起剧烈疼痛的情况下穿透表皮层与真皮层 （如探针过短，无法扎透表皮层，则测量不到有意义的信号），进入皮下组织中，并与组织间液亲密接触。

在一段时间的浸泡之后，组织间液中的葡萄糖等小分子，就会渗透通过探针上起保护作用的半透膜，接触到感应电极，并在电极上包被的葡萄糖氧化酶的作用下，被氧化成葡萄糖酸。而在这一过程中，也会产生易于分解，放出电子的副产物（过氧化氢），从而被探针上电极检测到。这个原理与现在常见的电化学指尖血糖检测技术并无太大差异。

要说特殊之处，主要是使用了一种被称为"有线酶技术（wired enzyme technology）"特殊的氧化酶固定方法。使用这种方法固定在金属电极上的氧化酶，有着比传统方法更好的电子传输效率和化学稳定性，能在体内环境下维持正常活性十余天而不发生失活变性。就是这项化学技术突破，使得在体内环境下的连续血糖监测成为可能。

▲"有线酶技术"的原理，葡萄糖分子与氧化酶接触后，产生的电信号可由聚合物链式传到至电极上（图片来自公开的会议报告）

相比于敷贴式探针所具备的科技含量，这套监测系统内附带的数据读取器，其实并没有太多黑科技， 它的功效主要就是接收从敷贴式传感器上无线发来的信号，并把这个信号转化为一般人可以理解的血糖示数。

行笔至此，大家就会发现，这种设备并不是真正意义上的植入式芯片。

2. 植入式芯片是幻想吗？不是，确实已经有了

可大家也不必失望，真正的植入式血糖监测芯片也已经初露真容了。

▲皮下植入式血糖传感芯片示意图，光化学传感器将血糖信号传输至中转器，最终通过手机软件无线读取 （图片来自eversense 官方宣传片）

就在四个月前，美国的Eversense公司发布了一款真正可植入皮下的可持续血糖监控（CGM）芯片。

与雅培的电化学检测方案不同，Eversense采用了荧光方法进行血糖检测 。简单来说，植入体内的微传感器上，用来与组织间液接触的部分不再是电极探针，而是一种对葡萄糖浓度敏感的荧光高分子聚合物 （具体材料并未公开）。在葡萄糖浓度较高的情况下，这种荧光聚合物会有较高的量子效率（quantum yield）。反之，在血糖浓度较低时，这种材料的量子效率也会降低。由于荧光信号需要外界光源激发，这种芯片里也内置了一枚小型的特定波长LED光源。而被激发后产生的荧光信号，则通过芯片内集成的微型光敏元件转化为电信号。

也就是说，在激发光强度大致相同的情况下，传感器接收到的荧光信号强度，与血糖浓度大致呈正比。当体内植入的芯片读出了血糖水平后，它会将这一示数通过蓝牙发送至离他仅有几毫米之隔的贴皮式信号中转器，并通过它输出到用户的手机上。

与雅培的产品相比，Eversense声称它们的这一产品拥有更长时间（约三个月）的体内寿命 ，如果这一参数可靠，它的使用时限将能达到雅培产品的六倍。但值得注意的是，由于上市时间很短，该产品的可靠性，尚未得到美国医疗监管部门的认可。 在此之外，有机荧光材料也常常会出现光致褪色的情况，导致信号强度较初始值降低。这个问题来源于分子本身的光化学性质，很难规避。个人认为，该产品在使用一段时间之后的性能，仍需谨慎观察。

3. 能"测很多东西"的植入式芯片 还在路上呢

虽说可植入式生物传感器，至今已经取得了巨大的进展，但现有的产品在技术上仍然有一些不足之处。

其中最要紧的问题，就是它们相对较短的寿命。哪怕是设计寿命三个月的皮下芯片，也需要在一年内更换数次 。谁会希望在植入一个芯片后几个月，再进行一次手术将其取出？这听起来就很痛苦啊！

其次，出于技术水平的限制，无论是雅培的产品，还是Eversense的新技术，它们都无法做到货真价实的连续监测。 为了不使血糖敏感材料过快失活，它们都采取了每隔十几分钟检测一个数据点的方案，这在检测瞬时血糖变化时仍然稍显不足。

为了解决这些问题，科学家们正在进行多种方向的技术攻关。近些年来由于材料和化学科学的快速发展，基于半导体纳米线，量子点，石墨烯，荧光共振能量转移等技术的葡萄糖检测方法层出不穷，日新月异。

笔者衷心地希望，这些技术进展能最终带来更有吸引力的产品。

（这是中科院之声之前报道过的一个新闻）

一个典型的植入式颅内传感器，图片来自论文

除了监测血糖的植入式血糖传感芯片外，大家可能更关注监测其它参数的植入式生物传感器 。

这些年，它们也在飞速发展。其中进展最快的，是脑脊液/腹水的多参数检测芯片。 这类技术主要着眼于对颅内压，颅内温度，脑脊液葡萄糖浓度，疾病标志物浓度，各类离子浓度等进行实时监测。这类技术对急性脑损伤，开颅手术患者的疗效和生命体征监测有着至关重要的意义。除此以外，由于急性感染反应起病急，预后凶险，包括作者在内的多个研究组也在着手开发能实时检测数个感染免疫指标的可植入式传感芯片。

不过，我在这里要给大家泼一盆冷水，由于这两种传感器的功能，较葡萄糖传感器复杂很多，世界上暂时还没有能进入市场的产品。 不过我愿意相信，随着技术的不断进步，这类较为复杂的植入式传感芯片，也会很快出现在大家的视野里。

（本文中标明来源的图片均已获得授权）

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科学家研发“元弦”传感器：为“脑-肠轴”研究提供硬件工具

“这个发明为脑科学的基础研究和神经系统疾病治疗提供了另外一种思路和方法。 大脑的通讯由电信号和神经递质分子共同完成，后者甚至更为重要，并且能调控前者。

但目前，了解大脑的方式以监测神经的电信号为主，测量神经递质分子（神经元之间传递信息的化学物质）的技术还不成熟，把生物体内动态变化的化学分子浓度转换成能快速读取的信息相对要困难很多。”密西根州立大学生物医学工程系助理教授李金星在提到本次研究成果时说到。

6 月 1 日，他的一篇题为《元弦：用于大脑和肠道的如生物组织般柔软的神经递质传感器》（A tissue-like neurotransmitter sensor for the brain and gut）的新论文发表在 Nature 上 [1]。李金星、新加坡国立大学生物工程系助理教授刘宇鑫和斯坦福大学博士后袁雷为共同第一作者，斯坦福大学化学工程系鲍哲南教授、生物系陈晓科副教授担任共同通讯作者。

这项研究也被 Nature 的编辑团队选为免费开放的 Research Briefing 进行报道[2]。Nature 的编辑团队认为：“柔性电子在生物传感器方面有巨大的前景，正如这项工作所展示的一样。研究者设计出一种不仅具有生物兼容性、能同时测量多种神经递质的的传感器，而且其接口还非常柔软，在体内使用时不会造成组织损伤或干扰器官功能。这是一个令人印象深刻的将复杂的性能要求都实现的发明，将会适用于跨全身的实时生物化学传感。 ”

图丨李金星（来源：MIT Technology Review, Innovators Under 35）

在探索大脑的时候，获得的信息肯定是越丰富越好。除了电信号，了解化学物质在大脑中的活动及它们起到的作用十分重要和必要。对电信号的测量已经发展很多年，拥有商业化的成熟技术，比如特斯拉 CEO 埃隆·马斯克（Elon Musk）创办的脑机接口公司 Neuralink 就采取的这个路线。

本研究当中，科学家利用名为“元弦”（NeuroString：意为神经元之弦）的传感器，将神经递质化学分子的信号转换成了电信号，以检测脑子和肠子中的多种重要的神经递质，比如对人体有非常重要影响的多巴胺和血清素，它们是人类最重要的“快乐分子”。

据了解，多巴胺在大脑中产生，最为人知的是它在大脑奖赏机制中的作用，与和帕金森症和上瘾有直接关系。

人体内 95% 以上的血清素主要在肠道中产生，决定着人的“幸福感”，其紊乱程度和抑郁症及肠道疾病等直接相关。

因此，“元弦”的一个实际用途就是可用于一些疾病的诊断和治疗上。毕竟，只有首先了解疾病，才有可能去治愈它。

如今，治疗抑郁症的一种方法是通过一些药物控制血清素的含量。而每个人对不同药物的反应不同，可就此借助“元弦”实时监控某一种药对人体血清素的影响，从而做出更精确的药物实施方案。

另外，帕金森氏病的一种治疗方法是大脑深部刺激，其部分作用是刺激神经元产生更多的多巴胺。如果大脑深部刺激器与“元弦”配对，将允许医生准确控制多巴胺的释放量，更利于患者治疗并减小长期脑刺激产生的副作用。

同时检测大脑和肠道神经递质，为“脑-肠轴”研究提供工具

然后，值得一提的是，“元弦”探针除了可以放在大脑中，还能放到肠子里。

在人类器官中，肠道中的神经数量仅次于大脑。它不仅有着一个自主的神经系统，相比其他外周神经系统，还跟大脑共享了很多相同的神经递质，可以说是人体的“第二大脑”。

（来源：哈佛医学院）

关于“脑-肠轴”的研究也是现在神经科学领域的一个热点和难点。即探究大脑和肠子之间是如何协同工作，两者产生的电信号和化学信号是如何“交流”的。

比如，关于自闭症，人们原来觉得它是个大脑类疾病，但越来越多的研究表明自闭症与消化道疾病以及肠道微生物的失调有关。

人肠道里细菌的数量是人本身细胞数量的好几倍，这些细菌之间的代谢（如血清素）会影响人的睡眠周期、幸福感、肠道疾病（便秘）等。

综上，能同时插在脑子和肠子里的“元弦”传感器，因此就成为一个潜在的研究“脑-肠轴”的硬件工具，可帮助我们更好地理解自闭症、阿尔茨海默症等的发病过程和原理。

和生物组织一样柔软的传感器，对大脑几乎无伤

众所周和，大脑和肠道非常软，同时也在频繁蠕动。

现在已有测量多巴胺和血清素等的植入物，大都由包裹在玻璃管中的刚性碳棒制成，硬且脆。这些材料无法跟随大脑的震动，两者势必会发生摩擦，长期下去会对大脑组织产生一定破坏，引起比较重的炎症反应；也会吸引一些免疫细胞包裹住探针，传感器信号传递不出去，最终失去作用。

而“元弦”传感器有着与生物组织类似的柔软性。可以打比方说，目前在大脑里安装的探针，就像将一根筷子插到豆腐里，而“元弦”就相当于豆腐里的一根柔软面条，能在一个非常自然的情况下，实时、准确地了解血清素等神经递质的分泌情况，可以从而了解很多疾病之间的关系。

图丨“元弦”（来源：Nature）

除了柔软性这个优点，“元弦”还可以同时分辨两个甚至多个神经递质，其他类型探针大部分只能分辨一个。

“除了多巴胺和血清素，'元弦'还能监测肾上腺素和去甲肾上腺素。这 4 种较常见的神经递质分子结构比较相似，我们研制的传感器可以同时分辨出其中 3 种来，相当于得到的信息更多。”李金星提到，“另外，我们可以实现多个通道的检测，可以更加完整地去看整个大脑的一个动态的变化。”

他解释说，神经递质间的传导变化非常快，而且是一个动态的过程，比如，当人看到好吃的或者受到了惊吓，需要捕捉的信号可能不到一秒的时间，所以一个较高的时间分辨率非常有必要。

“当传感器用于增强大脑功能或者是诊治大脑疾病时，我们不希望有一些安全性上的牺牲，所以才要去开发这种非常柔软的神经电极。最终它在安全性和性能上面达到了一个比较好的平衡。”论文另一位作者刘宇鑫表示。

由激光诱导石墨烯制成，灵敏度、稳定性非常高

据了解，“元弦”由激光诱导石墨烯制成。石墨烯是一种具有众多优良特性的新型材料，最初由物理学家从石墨中分离出，并获得 2010 年诺贝尔物理学奖，已被用在微纳加工、生物医学等领域。

首先石墨烯是一个碳材料，导电性良好，本身具有一定催化特性，可以氧化还原神经递质；其表面积相对比较大，对于小分子有吸附作用，灵敏度因此比较高。

（来源：Nature）

另外，该材料在电化学扫描的时候，形成的扫描曲线类似于一个长方形，不像其他很多导电材料接近于一条直线。其信噪比、稳定性也非常高，长时间扫描依旧很平稳，意味着信号更容易被分辨出来。

据了解，“元弦”最终呈现出的是包裹在弹性体（橡胶）里的石墨烯网络结构。“石墨烯本身不是很可拉伸，但如果它像网状缠绕在一起，嵌入在橡胶中，它就变成了可拉伸。”李金星解释说。

而刘宇鑫则表示，他们还采用激光技术把它做成了几百微米大小，里面也加入了一些纳米颗粒，可以提高同时测量多巴胺和血清素的灵敏度和选择性。

联合不同团队进行多项实验

值得一提的是，研究团队与斯坦福大学的生物学、精神病学、胃肠病学和外科学，以及材料学和生物工程系的多名科学家进行了合作。比如，斯坦福大学崔屹教授、崔便晓教授、艾达·哈贝齐翁（Aida Habtezion）教授（现辉瑞首席医学官）、詹姆士·邓恩（James C. Y. Dunn）教授、塞吉厄·帕斯卡（Sergiu P. Pașca）教授和他们的课题组都有参与这项研究。

为了证明“软”“硬”探针的优劣，研究人员首先做了一个对比实验，当“硬”探针工作时，由于它会刺激到肠壁，会导致血清素释放，“软”探针不会对肠壁产生刺激，因此“元弦”能够在自然状态下研究神经递质分泌和吸收的实际动态过程，减少多余干扰因素。

在另一项实验中，研究人员将“元弦”植入到同一只老鼠的大脑和肠道。当给老鼠喂食巧克力糖浆时，传感器检测到老鼠脑中多巴胺和肠道中血清素的峰值接近预期反应，并发现可以同时测到这两种神经递质。

图丨“元弦”在胃肠道系统中的神经化学传感（来源：Nature）

然后，在小鼠脑子里面用光遗传学的方法去刺激多巴胺、血清素的产生，并验证证明可以检测到两者信号。

另外，研究人员还拿一个较大型动物猪来做实验，同样验证了“元弦”可以实时进行检测的有效性。

“值得一提的是，在实验中我们还发现一个现象，就是在加温时，会检测到血清素被释放，”李金星提到，“那就意味着'多喝热水'可能真的能够让人产生更多的血清素，会让人产生相对开心的情绪。”

最后，植入“元弦”的小鼠各项指标表现正常，进食、排便等也正常，并且没有观察到其组织功能被破坏的迹象。这意味着该植入物有一天可以用于对人类体内化学物质的实时监测，类似于智能手表监测心率或步数。

不过，研究人员也表示“元弦”应用在脑疾病的临床诊疗中尚需时日，但将其用到对人肠道的检测是一件不太困难的事情，因为该器件可以直接放入肠道中，不需要对肠子开刀，3~5 年内甚至更快，可能就可以将它在临床使用。另外，将其与神经刺激等医疗设备结合在一起，做成闭环的系统也是有可能的。

论文合著者之一，北京大学集成电路学院助理教授郑雨晴表示，现在脑机接口技术受到了学界和业界的广泛关注，但在“元弦”落地、产业化方面，可能需要找到一个非常具体的应用突破口，而且在信号检测、长期在体稳定性等方面体现出比现有的技术产品显著的提升，才可能得到进一步商业化。

现在，研究人员们已经证明了“元弦”的工作原理，未来还要解决一系列生物学问题。

目前，该传感器是一个有线系统，探头是连接在能读出信号的电线上。未来或会提供一个无线版本来供人们使用。这样使用起来会更加便捷。

另外，“元弦”现在的尺寸在 100 到几百之间微米之间，研究人员表示，比较理想的情况是做到 30 微米以下，接近单个神经元的大小。这样传感器的空间分辨率会进一步增强，同时对神经的损伤也会更小。

李金星在谈到这次研究有哪些启发时，尤其是在跨学科合作方面，他表示，这需要用信念感去和不同领域的人交流，直到找到那个和自己想法产生共鸣的人，他们也会帮你完善你的想法。

目前，李金星在密西根州立大学除了做柔性脑机接口研究，还有一个重要方向是微纳机器人。他曾获 2019 年《麻省理工科技评论》“35 岁以下科技创新 35 人”全球榜单“先锋者”称号。其研究出的几微米小型机器人可被用来治疗感染病，在动物肠道中运行完成任务后可实现生物降解。

刘宇鑫在新加坡国立大学从事拟生物体脑机接口和可穿戴医疗电子技术的研究。他也是穿联医疗科技的联合创始人。

郑雨晴现为北京大学集成电路学院助理教授，课题组的主要方向是柔性电子集成制造技术、植入式柔性脑机接口和可穿戴先进集成微系统。

以上三位的实验室当前都在招收对神经工程和脑机接口感兴趣的学生。

-End-

参考：

1、Li, J., Liu, Y., Yuan, L. et al. A tissue-like neurotransmitter sensor for the brain and gut. Nature 606, 94–101 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04615-2

2、Li, J. Z. Bao. Soft sensor tracks the neurochemical messengers dopamine and serotonin https://www.nature.com/articles/d41586-022-01170-8

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